Magyar Tudomány, 2008/05 586. o.

Tanulmány



EGY TELJES INNOVÁCIÓS LÁNC:

BALÁZS ENDRE KUTATÓORVOS

ÉS A HIALURONAN SIKERTÖRTÉNETE


Hargittai István


az MTA rendes tagja, egyetemi tanár

BME Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék

BME–MTA Anyagszerk. és modellezési kutatócsop.

istvan . hargittai gmail . com


Hargittai Magdolna

az MTA levelező tagja, kutatóprofesszor

BME–MTA Anyagszerk. és modellezési kutatócsop.

BME Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék

hargittaim gmail . com


Sok szó esik a tudományos eredmények gyakorlati hasznosításáról és a teljes innovációs lánc végigviteléről. Kevés olyan jó példát lehet találni erre, mint ahogy a hialuronsav, újabb nevén hialuronan, fizikai kémiai alapkutatásaiból ma az egész világon forgalmazott orvosi és kozmetikai alkalmazások valósultak meg. Ráadásul ezt az utat ugyanaz a kutató, Balázs Endre járta be. Példája sok értékes tanulsággal szolgálhat. Az alábbi írás vázlatos bepillantást nyújt gazdag életművébe.1


Életrajzi bemutató


Balázs Endre 1920-ban született, Budapesten. 1929 és 1937 között a Fáy András Gimnázium tanulója volt; aktív szerepet vállalt az önképzőköri munkában és a cserkészmozgalomban. Egyaránt írt a társadalommal és természettudományokkal foglalkozó esszéket. Gyerekkori elképzelése az volt, hogy politikus lesz, de az 1930-as évek magyarországi politikai fejleményei ettől fokozatosan eltántorították.

Ezzel párhuzamosan erősödött meg a tudomány iránti érdeklődése. 1937 és 1942 között a Pázmány Péter Tudományegyetem orvostanhallgatója volt. Már elsőéves korától kutatómunkát végzett Huzella Tivadar Szövet-fejlődéstani Intézetében. A professzor általános témájának megfelelően a sejtközötti állománnyal foglalkozott, de azon belül a hialuronsav kutatásával önálló irányt valósított meg, amely egész további munkásságát meghatározta. Huzella mellett korszerű kutatások részese lehetett, és bekapcsolódhatott a tudomány nemzetközi vérkeringésébe.

1943-ban kapott orvosi diplomát. Már az 1940-es évek elejétől foglalkozott a külföldre távozás gondolatával. Az ország felszabadulását hamarosan követő és a diktatúra kialakulására utaló politikai események ebben az elhatározásában tovább erősítették. Bár a Természettudományi Múzeumban fizetett állása és az orvosegyetemen is számára kedvező, bár fizetetlen beosztása volt, kereste az eltávozás lehetőségét. Tagja lett az 1947 júliusában Stockholmba összehívott Nemzetközi Sejttani Kongresszusra utazó népes magyar küldöttségnek. A kongresszuson nagysikerű előadást tartott, és a felajánlott állások közül a Karolinska Intézetbe invitálót fogadta el. 1950-ben részben tudományos fejlődése érdekében, részben a hidegháborús félelmek hatására magyar feleségével és újszülött gyermekükkel az Egyesült Államokba emigráltak (ott született második gyermekük).

1951-től Bostonban részt vett egy új intézmény, a Retina Foundation megalapításában. Korszerű kutatóintézetet hoztak létre, miközben a Harvard Egyetem oktatójaként is működött 1975-ig, bostoni tartózkodása végéig. Kutatóhelye jellegének megfelelően ezekben az években elsősorban a szem üvegtestjének fizikai kémiájával foglalkozott. Az üvegtest különösen gazdag hialuronanban, és Balázs munkássága révén az üvegtest az emberi szervezet egyik legjobban tanulmányozott részévé vált. Ugyanakkor folytatta az ízületek kutatását is. Már budapesti vizsgálatai is arra utaltak, hogy az ízületekben ugyancsak nagy koncentrációban jelen levő hialuronsav molekulasúlyának csökkenése patologikus jelenségek okozója lehet. Első vállalkozását 1968-ban alapította meg, azzal a céllal, hogy olyan eljárást dolgozzon ki, amely lehetővé teszi a hialuronan orvosi alkalmazásait.

A hialuronan szemműtétekben történő alkalmazása már az 1950-es évek végén felvetődött. Azonban csak a Balázs által kidolgozott tisztítási eljárás tette az anyagot valóban alkalmazhatóvá. 1975-től a New York-i Columbia Egyetem meghívására tíz éven át ő volt az egyetem Orvosi Karának Malcolm P. Aldrich kutatóprofesszora, és ebben a minőségében a szemészeti intézet kutatási igazgatója. 1985-ös nyugdíjba menetelével párhuzamosan már megalapította Biomatrix nevű vállalatát, amely nemcsak a hialuronan orvosi felhasználásra történő gyártásával, hanem különböző célokra kialakított változatainak forgalmazásával is foglalkozott. Második nyugdíjba menetele, 2000 óta az ugyancsak általa alapított és fenntartott Matrix Biology Intézetben folytatja kutatásait, most már elsősorban a hialuronannak a sejtciklusban játszott szerepére irányítva azokat.

A továbbiakban csupán ízelítőt adhatunk azokból az eredeményekből és alkalmazásaikból, amelyek milliókat segítettek ahhoz, hogy látásukat megőrizhessék, ízületi fájdalmaikat megszüntessék, vagy éppen arcuk fiatalságát meghosszabbíthassák. Mindezenközben Balázs Endréből világhíres kutató és vállalkozó vált és jelentős vagyonra tett szert.


A csodaanyag


A hialuronan molekuláiban valamelyest módosított cukormolekulák kapcsolódnak egymáshoz hosszú polimerláncokat alkotva. A módosítás azt jelenti, hogy minden második molekulaegységhez N-acetilcsoport kapcsolódik, a köztük levő molekulaegységekhez pedig karboxilcsoport (ettől lesz sav a molekula). A hialuronan alapegységének az előbb említett két molekulát tekintik, amelyek azután ismétlődnek. A molekulasúly különösen fontos jellemzője ennek a molekulának. Az alapegység molekulasúlya 400 körül van, és ha ezer alapegység kapcsolódik össze, akkor a molekulasúly 400 000. Ugyanígy, 10 000 alapegység molekulasúlya 4 millió. Az „egészséges” és a „patologikus” hialuronan nem az összetételben, hanem elsősorban a molekulasúlyban különbözik egymástól, de a köztük lévő határok elmosódtak.

Balázs Endre széleskörű fizikai kémiai kutatásainak egyik fontos következtetése volt az például, hogy az ízületi nedvben a születéstől kezdve az öregedés folyamán a hialuronan molekulasúlya és ennek megfelelően viszkoelasztikus tulajdonságai fokozatosan csökkennek. Természetesen ezek a megállapítások az átlagos molekulasúlyokra vonatkoznak. A humán medicinában a hialuronan első sikeres alkalmazására szemműtétekben került sor, amelyek elvégzését megkönnyítette, vagy éppen egyáltalán lehetővé tette. Az első alkalmazásokra szaruhártya-átültetések során, valamint a leváló retina viszaerősítésénél került sor. Ma a legnagyobb számban a szürkehályog eltávolításánál és a műanyag szemlencse behelyezésénél alkalmazzák. Oszteoartritisz esetében az „elöregedett” ízületi nedvet fokozatosan kicserélik nagy molekulasúlyú hialuronanra, és ez a fájdalmak megszűnését eredményezi. A műtéti beavatkozást több hónapos jótékony hatású injekciózással lehet kiváltani, vagy évekkel kitolni. Ugyancsak népszerű a kozmetikai alkalmazás, elsősorban az arcráncok eltüntetésében és csökkentésében.

Mi az a tulajdonság, ami alkalmassá teszi a hialuronant az említett alkalmazásokra? A száraz hialuronan könnyű, pelyhes anyag, melynek vizes oldata már egész kis koncentrációban, például 1 %-os vizes oldatban, rendkívül nyúlékony, rugalmas és sűrűnfolyó (viszkózus). Az anyag hasonlít a nyers tojásfehérjéhez, amit a népi bölcsesség is észrevett; már a régi idők primitív szürkehályog eltávolításánál is használták a tojásfehérjét, az arc ráncainak csökkentésére pedig még nem is olyan régen a tojásfehérjés pakolást. Az emberi szervezetben szinte mindenütt előfordul a hialuronan, de különösen nagy koncentrációban a szem üvegtestében, az ízületi nedvekben és a bőrben, általában pedig a sejtközötti állományban (amit sejközötti mátrixnak is neveznek). A hialuronan különleges tulajdonságainak szerepét talán legjobban a köldökzsinórban való, rendkívül nagy koncentrációjú előfordulásával érthetjük meg. Ennek az anyagnak a jótékony mechanikai tulajdonságai, rugalmassága teszi lehetővé, hogy a köldökzsinór csavarodásai ellenére teljesíteni tudja feladatát.

A hialuronan izolálására és azonosítására csak a múlt század harmincas éveiben került sor. Akkor kapta a hialuronsav nevet is, mindezt elsősorban a terület egyik úttörője, a Columbia Egyetemen (New York) működő Karl Meyer munkássága révén.2 Meyer, mint később kezdeti munkáihoz Balázs is, szarvasmarhák ízületi nedvéből izolálta vizsgálati anyagát. Balázs számára a legjobb forrás a köldökzsinór volt, de idővel áttért a hialuronanban ugyancsak gazdag kakastaréj felhasználására. A köldökzsinór esetében sokan attól tartottak, hogy fertőzési veszélyeket hordoz, bár ezek a félelmek sohasem bizonyultak valósnak. A kakastaréj sok évig – Balázs Endre egész munkássága idejére – az orvosi és kozmetikai alkalmazások megbízható forrása maradt.

A hialuronan kezdeti alkalmazásának történetét nevezetes drámai pillanatok tették emlékezetessé. Ilyen volt az, amikor egy 70 éves férfin hajtottak végre szemműtétet. A férfi gyerekkora óta egy baleset következtében vak volt a jobb szemére. Bonyolult műtétre lett volna szükség, amelyben szaruhártyát kellett volna átültetni, és szürkehályogot kellett volna eltávolítani. Évtizedekig egyetlen szemsebész sem vállalkozott az operációra. A Balázs által előállított szupertisztaságú hialuronan megjelenése azonban reményt adott a kényes beavatkozás sikeres elvégzésére, amennyiben az anyagot a szembe juttatva az operátor manipulációs lehetőségei megnőnek, és biztonságosabbá válnak. A alkalmazás az anyag viszkózusságán és rugalmasságán és nem utolsósorban biokompatibilitásán alapult. A műtét valóban sikerült, és a beteg több mint hatvan év után újra látott a jobb szemére is. Ez az eset igazi szenzációként jelent meg a médiában. Ha lehet, még ennél is nagyobb visszhangot kapott az az eset, amelyben egy híres versenyló volt a főszereplő. Nem sokkal a nagy verseny előtt kisebb lábsérülés következtében a milliódolláros ló nem tudott lábra állni. A tulajdonos és a zsoké több hónapos várakozásra és lassú gyógyulásra számíthatott. Balázs állatorvos kollégája által alkalmazott egyetlen hialuronaninjekcióval azonban „csodát művelt”. A ló két napon belül lábra állt, és hamarosan folytathatta az edzéseket is, hogy még idejében felkészüljön a versenyre. Ma milliók ízületeit kezelik hialuronanos készítményekkel, elsősorban térdfájdalmakon segítve, de további ízületek kezelését is fokozatosan engedélyezik. A hialuronan orvosi alkalmazásában az is nagyszerű, hogy a szervezetben egyébként is előforduló anyagról lévén szó, fel sem merülhet immunológiai reakció.


Az út a hasznosításhoz


Balázs Endre orvostanhallgatóként Huzella Tivadar intézetében, a professzor maximális támogatásával, de teljesen önállóan alakította ki kutatásait. Támaszkodott az intézet más munkatársai, elsősorban Lengyel Júlia tapasztalataira és segítségére. Szorgalmasan járt a vágóhídra, ahol a levágott szarvasmarhák ízületi nedvét gyűjtötte be, és azt otthoni hűtőszekrényükben tárolta másnap reggelig, amikor bevitte az intézetbe. Ennek a körülménynek azért van jelentősége, mert édesanyja észrevette, hogy mennyire hasonlít az ízületi nedv a tojásfehérjéhez. Kíváncsiságból felvertek egy adagot, cukrot adtak hozzá, és olyan habcsókot készítettek belőle, mint amilyet tojásfehérjéből szoktak. Balázs édesanyja ekkor azt javasolta fiának, hogy szabadalmaztassa az eljárást, aki el is készítette a leírást, és 1942. június 6-án benyújtotta szabadalmaztatásra. A jóváhagyást a 132549-es sorszámmal 1943. június 17-i dátummal meg is kapta. A szabadalom címe Eljárás tojásfehérjepótló készítmény előállítására. Hasznosítására sohasem került sor.

Balázs már orvosegyetemi tanulmányai befejezését követően, kezdő orvosként egy máig fennmaradt magyar nyelvű feljegyzésben javasolta az ízületi fájdalmak enyhítésére a beteg ízületi nedvek lecserélését „egészséges” hialuronan-oldattal. Javaslata azonban akkor még inkább intuíción, mint kutatási eredményeken alapult. Évtizedes kutatások következtek, mielőtt a fiatalkori javaslatok valóban tudományos értelmezést nyertek, és az orvosi alkalmazásokra sor kerülhetett. Csak csodálni lehet Balázs türelmét és szívósságát, amellyel megteremtette azoknak az alkalmazásoknak a fizikai kémiai alapjait, amelyekre egykor ösztönösen gondolt. Kutatói útjáról elmondhatjuk, hogy céltudatos volt, de sohasem készen kapott körülmények közé került, hanem létre kellett hoznia a kutatásaihoz szükséges feltételeket. Ezenközben fiatal családjának szó szerint a semmiből kellett egyre jobb életkörülményeket teremtenie. Tudományos ambícióin kívül az emigráció rá is, mint sok más társára, ösztönző hatású volt. Stockholmban, a nagyhírű Karolinska Intézetben már kapott olyan feladatot, hogy új laboratóriumot alakítson ki, és szereljen fel. Ennél még nagyobb kihívást jelentett, hogy miután 1950 végén Bostonba érkezett, ott egy egész intézményt kellett megterveznie, felépítenie és működésbe hoznia. Ezenközben sohasem vált a szervezési és adminisztrációs tevékenységek foglyává, és amint megteremtette a szükséges feltételeket, energiáit rögtön a kutatásokra összpontosította. Mivel intézménye a Harvard Egyetemmel szervezeti kapcsolatban álló Retina Alapítvány volt, kutatásait a következő években a szemre és azon belül az üvegtest összetételére és szerkezetére irányította. Érdeklődése középpontjában azonban mindvégig a sejtközötti állomány és azon belül a hialuronan maradt.

Már az 1950-es évek végén felmerült Balázsban annak a lehetősége, hogy a hialuronant szemműtéteknél alkalmazzák. Hamarosan azonban az is kiderült, hogy a steril körülmények között kivont és a szokásos tisztítási eljárásoknak alávetett készítmények gyulladást okoznak. Ennek ellenére kiváló szemsebészek is a hialuronan alkalmazása mellett döntöttek, annyival nagyobb súllyal estek latba a készítmény alkalmazásának előnyei a gyulladás okozta átmeneti kellemetlenségekkel szemben. Balázs számára azonban effajta kompromisszum elfogadhatatlan volt.

Elhatározta, hogy olyan hialuronanváltozatot hoz létre, amely nem okoz gyulladást. Ekkor már a Retina Alapítványból kifejlődött, az eredeti intézménynél jóval nagyobb bostoni orvosbiológiai kutatóintézet, a Boston Biomedical Research Institute (BBRI) vezetője volt. Az intézet kifejezetten alapkutatásra létesült, és a tetemes támogatásokat is alapkutatásokra kapták. Ekkor határozta el Balázs, hogy intézetétől független és a gyakorlati hasznosítást célul kitűző vállalatot alapít olyan eljárás kidolgozására, amellyel lehetővé teszi gyulladást nem okozó hialuronan-készítmény előállítását. Ne gondoljunk valami nagyvállalatra, Biotrics nevű cége ugyanis elsősorban saját magából és időnként egy-két alkalmazottból állt. Az alapkutatásokat végző BBRI és a Biotrics vállalkozás szétválasztása több szempontból is fontos volt. Balázs nem akarta kitenni a kutatóintézetet, amelynek továbbra is vezetője maradt, a vállalkozás kockázatainak. Fenntartás nélkül belefektette viszont saját megtakarított pénzét a kis cégbe. Hozzá kell azt is tenni, hogy voltak olyan jelentős támogatási források is, amelyeket alapkutatások nem vehettek igénybe, és kifejezetten olyan munkák elősegítését célozták, amelyekre nagy, megállapodott vállalatok még nem fordítottak volna pénzt. A ma is működő Hartford Alapítvány ilyen, amely a senki földjén mozgó próbálkozásokat segítette nagy összegekkel. A Hartford Alapítványtól kapott támogatással a Biotrics a BBRI-ban is végeztetett jelentős kutatásokat. Szerencsére senki sem talált érdekellentétet a Biotrics és a BBRI ilyen jellegű együttműködésében, amely valóban kölcsönös érdekeken alapult.

Az 1970-es évek elejére Balázsnak sikerült olyan kémiai eljárást kidolgoznia, amellyel gyulladást nem okozó hialuronankészítményt állított elő. Ezt a terméket NIFNaHA-nak nevezte el, és a Healon® fantázianevet adta neki. A NIFNaHA a Non-Inflammatory Sodium Hyaluronate, vagyis a gyulladást nem okozó nátrium-hialuronát kifejezésből származik, a Healon® névben pedig benne van az angol heal – gyógyít kifejezés. A Healon® alkalmazásának legizgalmasabb vonatkozása a tisztaság ellenőrzése volt. Szinte hihetetlen, de mind a mai napig nem ismeretes, hogy milyen szennyezés okozza a gyulladást a különleges tisztításnak nem alávetett hialuronan-készítmények esetében. Balázs a tisztaság – a gyulladásmentesség ellenőrzésére különleges tesztet dolgozott ki, ami az ún. bagolymajmok (Aotus trivirgatus) szemtesztjeként vált ismertté. A tesztre alkalmas majmok kiválasztása, felkutatása, gondozása, a szükséges eljárások kidolgozása regénybe illő feladatok megoldását jelentette, amihez óriási kitartás és tudományos alapismeret kellett.

Miután Balázs megteremtette a Healon®-t és kidolgozta a tesztelést, olyan gyógyszercég után nézett, amelyik vállalná az anyag nagybani előállítását és forgalmazását. A probléma megközelítése különösen tanulságos. Összeállított egy olyan kötetet, amelyben leírta az eljárást, beszámolt az előzetes klinikai próbákról, és belekötötte a kötetbe olyan dolgozatok különlenyomatait is, amelyek saját és más szerzők kutatásaiból származó eredményekről számoltak be. Ez azonban még nem volt minden. Közvetlen klinikai felhasználásra alkalmas anyagot tartalmazó injekciós készleteket mellékelt a könyvhöz dupla steril csomagolásban. Nem úgy lépett fel tehát, mint aki megáll a tudományos eredményeinek elvi alkalmazhatóságánál; eladható termékként jelentette meg, amit felkínált. Az uppsalai Pharmacia cég lett első partnere, amelynek nemcsak az eljárást adta át, hanem még sok évig a tisztaságot ellenőrző teszteket is végezte. Párhuzamosan a nagybani előállítás kidolgozásával, Balázs szabadalmaztatta eljárását. Ez volt életének második szabadalma, Amerikában az első, és ez volt az a szabadalom, amely először tette dollármilliomossá. A Biotrics cég a hatalmas sikerek ellenére mindvégig kisvállalkozás maradt, és nagyjából megszűnésével egy időben hozta létre Balázs Biomatrix nevű vállalatát, amely azután rátette a koronát egész addigi működésére.

Balázs Endre 1975-ben elhagyta a BBRI-t és Bostont, és a következő tíz évben a nagyhírű Columbia Egyetemen, New Yorkban folytatta kutatásait, és kezdte el azokat az orvosi és kozmetikai alkalmazásokat, amelyekből a Biomatrix cég tevékenysége kinőtt. Úttörő volt a hialuronannak mind a bőr felületén történő, mind pedig a bőrbe való injekciózása alkalmazásában. A Biomatrixnak mindvégig mind üzleti, mind pedig tudományos vonatkozásban vezetője maradt, és megtartotta a pénzügyi ellenőrzést is a cég felett. Ebben az esetben már nem eljárást adott el másoknak, hanem saját cége forgalmazta saját termékeit. Sikerét csak néhány adattal jellemezzük. Mire a Biomatrix eladására – mintegy háromnegyed milliárd dollárért – 2000-ben sor került, már több mint négyszáz alkalmazottjuk volt, egész sor külföldi leányvállalattal, és termékeiket hatvan országban forgalmazták évi többszáz millió dolláros forgalommal. A tisztaság ellenőrzésére fenntartott majomkolónia több mint négyszáz majmot számolt. Akkorra a Biomatrix már nyilvánosan forgalmazott részvénytársaságként üzemelt; Balázs és családja, ha nem is többségi, de meghatározó részvényesként szerepelt. A céget először a NASDAQ részvénypiacra vették fel 1991-ben. Ezen a részvénypiacon nem követelmény az, hogy a cégek nyereségesek legyenek; és sok ígéretes biotechnológiai vállalkozás részvényeit is ezen a részvénypiacon jegyzik. Különösen nagy sikernek számított, hogy 1998-ban a Biomatrix bekerült a világ legtekintélyesebb részvénypiacára, a New York Stock Exchange-re, ahol előfeltétel az, hogy a vállalat három egymást követő évben nyereséges legyen.

A Biomatrix eladása jelentette Balázs Endre második nyugdíjba vonulását, nyolcvanéves korában. Azóta a Matrix Biology Institute-ban dolgozik, kutatást irányít, új műszereket alkalmaz – kutatási támogatásért már nem pályázik, de kihasználja anyagi lehetőségeit ahhoz, hogy a munkát a legkorszerűbb eszközökkel végezzék. Dolgozatokat ír, előadásokat tart, konferenciákat szervez, szabadalmakat állít össze. Továbbra is részese a sejtközötti állomány és a hialuronan tudománya gyorsan fejlődő nemzetközi forgatagának.

Befejező megjegyzések


A fentiekben igen vázlatos képet mutattunk be Balázs Endréről és tevékenységéről. Itt említjük meg, hogy Magyarországon is jól ismert a szemészeti alkalmazásokban népszerű Healon® és az ízületek kezelésében világszerte népszerű Synvisc®, mindkettő Balázs nevéhez fűződik. Hazánkban a Richter Gedeon gyógyszercég fejlesztett ki hialuronan-származékot – a Zn-hialuronát terméket Curiosin® néven húsz országban forgalmazzák.

Dolgozatunk célja az innovációs lánc bemutatása volt; nem szóltunk Balázs Endre oktatási tevékenységéről, tudományszervezői munkájáról, kiterjedt folyóirat- és könyvszerkesztéseiről, és nem mutattuk be Balázs Endrét az embert sem. Az itt megrajzolt kép annyiban is egyoldalú, hogy nem hangsúlyoztuk munkatársai fontos szerepét Balázs meghatározó tevékenysége mellett. Szeretnénk legalább itt kiemelni, immár 30 éve második feleségének, Janet Denlingernek, PhD, sokrétű tevékenységét Balázs Endre munkásságának minden vonatkozásában.


Kulcsszavak: Balázs Endre, hialuronsav, hialuronan, sejtközötti állomány, kakastaréj, szemműtétek, ízületi betegségek kezelése, Biotrics, Biomatrix, Healon®, Synvisc®



1 Balázs Endre teljes neve születésekor Balázs Endre Sándor volt, az Egyesült Államokban és a szakirodalomban Endre A. Balazsként ismert (Endre Alexander Balazs).




[HIÁNYZÓ KÉP]

Kakastaréj (Szirmai Sándor János felvétele, 1962)

[HIÁNYZÓ KÉP]

Balázs Endre 1999-ben (Hargittai István felvétele)


<-- Vissza a 2008/05 szám tartalomjegyzékére


<-- Vissza a Magyar Tudomány honlapra